Autofagija: Da li uopšte znamo šta znači, i kakve rizike nosi

Povremeno (periodično) gladovanje (IF) ili fasting je vrsta vremenski ograničene dijete kada ljudi prave dugu pauzu između obroka jednog dana i prvog obroka narednog, pa su svi obroci planirani u okviru jednog kraćeg vremenskog roka tokom jednog dana. U pitanju je dobrovoljan režim ishrane.

Obično ljudi koji praktikuju ovu metodu, prave pauzu od 16 sati bez jela, a onda jedu tokom perioda od osam sati.

„Povremeno gladovanje" nije jedini tip vremenski ograničene dijete. Postoje i režimi ishrane poznati kao 5:2 (u kojoj ljudi jedu uobičajenu količinu hrane pet dana, a onda dva dana jedu samo 25 odsto svog prosečnog unosa kalorija). Oni koji se prodržavaju fastinga, uglavnom žele da izgude suvišne kilograme, međutim, stvari nisu tako jednostavne.

Među kritikama takvog režima su i one upućene na vrstu namirnica, jer fasting ne menja loše navike u smislu košeg izbora.

U prednosti autofagije, koja nastaje kao posledica neunošenja hrane, prema nekim izvorima osim mršavljenja ubrajaju se i određene zdravstvene koristi (pomaže u prevenciji neurodegenerativnih bolesti i nekih vrsta karcinoma jer učestvuje u uklanjanju oštećenih i toksičnih proteina). Pominju se i potencijalno duži životni vek, lakše podnošenje stresa i podmlađivanje ćelija.

Međutim, autofagija krije i mane, odnosno potencijalne rizike po zdravlje. Najpre, važno je znati da je i dalje nedovoljno informacija o direktnim posledicama i rizicima u do sada urađenim eksperimentima i studijama.

Mehanizam autofagije je složen, a preterano podsticanje može dovesti do štetnih efekata. Na primer, u nekim fazama raka, ćelije raka mogu iskoristiti autofagiju da prežive, što bi pojačalo rast tumora. Potrebna su dodatna istraživanja da bi se u potpunosti razjasnili svi potencijalni rizici.

Zanimljivo je da osim gladovanja, i redovno vežbanje predstavlja jedan od faktora koji aktiviraju autofagiju. Takođe, može se desiti, prema rečima stručnjaka, da ljudi koji aktiviraju autofagiju, skinu kilograme, a potom se vrate starim navikama, ponovo dobiju na težini.

Autofagija je proces kada organizam reciklira strukture unutar ćelija, kao što je nukleus (jedro), gde je pohranjena DNK, zatim mitohondrije, koje sintetišu važne hemikalije, i lizozomi, koji izbacuju štetne materije iz ćelija.

Ćelije tako mogu da otklone izumrle strukture, oslobodivši sirove materijale iz kojih mogu da se izgrade nove ćelijske strukture, što automatski zanači regeneraciju.

Eksperimeti o tome da li autofagija može da produži životni vek čitavih organizama, za sada su rađeni samo na crvima i miševima, tako da, sve dok naučna zajednica ne bude imala validne i kompletne studije na ljudima koji primenjuju „povremeno gladovanje", prerano je tvrditit da autofagija produžava ljudski vek.

Protiv pogrešno postavljenih proteina

Termin autofagija odnosi se na ćelijske mehanizme povezane sa raznovrsnim homeostatskim fenomenima (mehanizmi održavanja ravnoteže). Dosadašnja ispitivanja ukazuju na to da aktivacija autofagije pomaže ćelijama da eliminišu pogrešno postavljene „savijene“ proteine i oštećene organele kao i da je taj proces aktivno uključen u razvoj, diferencijaciju i regenerativni potencijal jednog broja embrionalnih i zrelih ćelija.

Uprkos zaštitnoj ulozi autofagije na oštećene ćelije, abnormalni ili prekomerni autofagični odgovori uzrokuju nekoliko patoloških ishoda putem stimulacije programirane ćelijske smrti. Slično tome, ozbiljno i naglo smanjenje aktivnosti autofagije može doprineti različitim patološkim stanjima kao što su nestabilnost genoma, infekcija, prerano starenje i metaboličke bolesti.

Molekularna istraživanja su otkrila da niski nivoi energije ili uskraćivanje esencijalnih hranljivih materija poput aminokiselina i glukoze mogu dovesti do smanjenja ATP-a i povećanog odnosa AMP/ATP, što rezultira indukcijom autofagije. Tačan značaj trajanja gladovanja i aktivacije adaptivne ili prekomerne autofagije ostaje nepoznat, ističu istraživači.

Istraživači iz Irana prikupili novije podatke o autofagiji

Istraživači Roja Šabkizan i Sanija Hajati, Marizej Sadat Moslejan, iz Istituta za proučavanje infekcija i tropskih bolesti u Iranu, su zajedno sa kolegama, u studiji pod imenom The Beneficial and Adverse Effects of Autophagic Response to Caloric Restriction and Fasting prikupili i prikazali sistematski – novije podatke povezane sa mogućim terapeutskim/štetnim efektima posta na autofagični odgovor.

„Cilj nam je bio da istaknemo moguće efekte produženog i kratkotrajnog uskraćivanja kalorija na autofagični odgovor i ćelijsku homeostazu (ravnotežu i funkcioju). Molekularni mehanizmi kojima restrikcija kalorija može posredovati i u adaptivnim i u prekomernim autofagičnim odgovorima detaljno su razmotreni. Da li i kako modulacija autofagije restrikcijom kalorija može pomoći ćelijama domaćinima da zaobiđu štetne uslove, pitanje je u centru naše debate“, naveli su istraživači.

Termin povremeni post (IF) obuhvata različite kratkoročne i dugoročne dijetetske programe sa redovnim ciklusima između vremena jela i posta.

Programi sa ograničenim unosom kalorija obično mogu trajati od 24 sata do 3 nedelje, obezbeđujući 30% ukupnih energetskih potreba. Uz nekoliko programa koje preporučuju nutricionisti, IF je potpuno ili delimično uzdržavanje od svih pića i hrane.

Decenijama se u nekoliko studija koriste različiti oblici IF režima. U protokolu naizmeničnog posta, post se obavlja svakog drugog dana, a konzumiranje prehrambenih proizvoda koji generišu energiju je sprečeno, dok je tokom vremena hranjenja proučavanim grupama dozvoljen pristup hrani po volji. Treba napomenuti da je modifikovani post naizmeničnog dana vrsta posta naizmeničnog dana u kojem ukupan unos energije dostiže ispod 25% do 30% i obavlja se u ograničenom periodu (otvoreni vremenski prostor za jelo: 2 do 4 sata).

Modifikovani režim posta podržava 20% do 25% dnevne energije koristeći redovne dane posta. Ova metoda se zasniva na ishrani 5:2, sa 2 dana posta nedeljno i uobičajenim obrokom ostalim danima. Vremenski ograničena ishrana uključuje određene vremenske okvire jedenja i posta. Ramazan na primer, sa pravilima vremenskog ograničenja ishrane, ograničava muslimane da jedu od zore do zalaska sunca. Tokom vremena obroka (4–10 sati), količina energije nije ograničena.

Nekoliko nalaza je u skladu sa činjenicom da je ograničenje kalorija povezano sa dugovečnošću i da poboljšava zaštitu od hroničnih patologija regulacijom antiinflamatornih odgovora. IF može biti alternativna metoda konvencionalnim terapijskim režimima tako što ispoljava onkostatska svojstva, pa čak i povećava toleranciju pacijenata obolelih od raka na hemoterapiju. U prilog ovoj ideji, zdrave ćelije su otpornije na povrede izazvane hemoterapijom; stoga je intenzitet neželjenih efekata van cilja manji kod pacijenata obolelih od raka koji su postili, izneli su podatke istraživači.

Konkretno, izlaganje normalnih ćelija ograničenju kalorija dovodi do potrošnje energije (ATP) za potrebe održavanja i regeneracije. U tumorskim ćelijama, aktivacija nekoliko onkogena kao što su molekularni putevi IGF-1R, Ras i AKT/mTOR povećava brzinu množenja ćelija, odnosno proliferacije, i samim tim osetljivost ćelija na protokole hemoterapije/radioterapije.

Još jedna korist IF–a povezana je sa regulacijom dinamičkog rasta i funkcije matičnih ćelija. Ove ćelije mogu da obnove funkciju oštećenih ćelija i zamene izgubljene ćelije. Sprovođenje programa posta na životinjskim modelima pokazalo je da IF može dovesti do eliminacije promena povezanih sa starenjem, poput Alchajmerove bolesti (AD) i ubrzanog kapaciteta zarastanja kod ishemijskog moždanog udara.

Dokazi o učešću autofagije kao zaštitnog odgovora u ranoj fazi su dobijeni kod različitih neurodegenerativnih bolesti poput Hantingtonove bolesti, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti itd. Sa progresijom neurodegenerativne bolesti, akumulacija pogrešno savijenih proteina i peptida povećava mogućnost toksičnosti, pa je, kako navode stručnjaci, fiziološki značaj autofagije verovatno povezan sa uklanjanjem štetnih proteina.

„U skladu sa ovim opisima, smatra se da je aktivacija autofagije moguća terapijska strategija kod nekih pacijenata. Jedan nedavni eksperiment je potvrdio je da kratkotrajno gladovanje (24 do 48 sati) indukuje autofagični odgovor u mišjim tkivima jetre i neuronskim ćelijama. Podaci pokazuju da restrikcija hrane može poboljšati stanje kod neuronskih povreda. U prilog ovoj ideji, u eksperimentu na glodarima dobijeni podaci ukazuju na potencijalni klinički značaj i neuroprotektivne (zaštitne)  efekte ograničenja kalorija na neurološke poremećaje putem modulacije autofagije.

Toksični proteinski agregati mogu se ukloniti putem terapije (lekovima) ili određenim režimima ishrane koji ciljaju na pokretanje mašinerije autofagije. Pošto je ograničenje kalorija jeftina i pogodna alternativa primeni lekova, čini se da se ograničenje kalorija može koristiti kao profilaktički i terapijski pristup kod pacijenata sa neurološkim poremećajima. Međutim, Uprkos blagotvornim efektima ograničenja hrane u ublažavanju neurodegenerativnih bolesti, postoje neki suprotstavljeni i nedosledni rezultati", navode naučnici.

Detaljnija istraživanja za sada zasnovana samo na odgovore kod životinja

Ograničenje kalorija kod starijih osoba možda nije dobra strategija za eliminaciju štetnih tvorevina zbog ugroženog mehanizma autofagije koji se kod takvih ljudi mogu desiti iz nekoliko razloga. Osim toga, ćelije se mogu čak prilagoditi novonastalom stanju i smanjenjem potrošnje energije u kratkom vremenu ili u dužem vremenskom periodu, a takva stanja mogu biti uzrok progresije patoloških promena.

Kako istraživači naglašavaju, ne treba zaboraviti da neki protokoli lečenja nisu primenljivi u in vivo uslovima sa produženim postom. Na primer, kod pacova podvrgnutih noćnom postu, sadržaj kalcijuma u ​​mozgu je bio abnormalno povećan nakon sistemske primene, pri čemu je ponovno hranjenje glukozom dovelo do vraćanja kalcijuma u ​​mozgu na normalne koncentracije. Jedan od razloga za ove efekte može biti taj što hronično gladovanje može dovesti do curenja krvno-moždane barijere zbog brzog smanjenja ATP-a i gubitka ćelijske homeostaze. Stoga treba obratiti pažnju kada se određeni protokoli gladovanja predlažu pacijentima sa konvencionalnim terapijskim modalitetima.

Nervni i kardiovaskularni sistem

Kao i centralni nervni sistem, autofagija ima ključnu ulogu u funkciji srca. IF u endotelnim ćelijama posreduje u funkcionalnoj aktivnosti i smanjuje stopu povreda kod gojaznih osoba regulisanjem određenih biomarkera i autofagnog odgovora. Šestonedeljni naizmenični post povećao je fluks autofagije i smanjio efekte infarkta u poređenju sa miševima koji nisu postili. Ove karakteristike ukazuju na to da aktivacija lizozomskog degradativnog mehanizma putem autofagije može imati regenerativne ishode u srčanom tkivu. Nedostatak autofagičnog odgovora može dovesti do progresije patologija kao što su nealkoholni steatohepatitis, virusne bolesti i različiti karcinomi.

IF i autofagija kod raka

Ključna uloga ograničenja kalorija i IF u smislu razvoja i rasta raka naznačena je u brojnim eksperimentima. Na osnovu toga, nekoliko oblika ograničenja kalorija, kao što su ograničenje ishrane, IF i ograničenje kalorija tout court, primenjeno je za kontrolu razvoja i progresije različitih vrsta raka. Nekoliko dokaza je pokazalo da plan ishrane sa niskim sadržajem energije može sam po sebi uticati na metabolizam i mikrookruženje tumorskih ćelija, što dovodi do smanjenja stope rasta i metastaza.

Treba, kažu istraživači, napomenuti da dijete sa niskim sadržajem ugljenih hidrata i proteina i visokim sadržajem masti imaju nekoliko prednosti kod pacijenata obolelih od raka u smislu stope preživljavanja i tolerisanja neželjenih efekata hemoterapije. Veruje se da aminokiseline poput metionina, leucina, glutamina, arginina, kao i glukoza, imaju ključnu ulogu u dinamičkom rastu tumorskih ćelija i pokretljivosti povezanoj sa normalnim tipom ćelija. Stoga, ove karakteristike čine ćelije raka ćelijama prve linije izložene restrikciji kalorija i gladovanju. Naravno, ograničenje kalorija ne može biti autoritativni tretman raka, i smatra se pomoćnom metodom za povećanje terapijske efikasnosti hemoterapeutika, iako je nekoliko studija na životinjskim modelima otkrilo značaj za prevenciju raka.

Zbog neizbežne uloge IF na dinamički rast ćelija tumora, nedavne kliničke studije su se fokusirale na primenu formulisanih i podnošljivih dijeta sa određenim protokolima posta kod pacijenata obolelih od raka.

Klinička posmatranja su otkrila da su insulin i odabrana jedinjenja poput IGF1 i glukoze smanjeni kod osoba podvrgnutih petodnevnoj dijeti koja imitira post. Takav metabolički profil može dovesti do smanjenja stope raka, gojaznosti i inflamatornih stanja kod modela na miševima.

Pretklinički podaci su pokazali da kratkoročno ograničenje kalorija kod pacijenata obolelih od raka pre ili tokom sesija zračenja može povećati tumoricidna svojstva.

Ipak, upotreba ograničenja kalorija i terapijskih režima kod pacijenata obolelih od raka sa ketogenim dijetama može dovesti do suprotstavljenijih ishoda, ograđuju se istraživači.

Sugerisano je da specifične tumorske ćelije iz različitih tkiva kao što su krv, dojka, mozak itd. mogu da podstaknu aktivnost enzima nazvanih SCOT i 3β-OHBD da katabolizuju masne kiseline kako bi povećale veličinu tumora. Stoga, primena nenamernog ograničenja kalorija kod pacijenata obolelih od raka koji su podvrgnuti terapijskim protokolima može dovesti do dodatne zbunjujuće reakcije.

Veza sa metastazama ima dve oštrice

Zanimljivo je da je aktivacija autofagijskog odgovora u određenim ćelijama raka takođe povezana sa proliferacijom i metastazama. Ovi podaci ukazuju na aktivnost autofagije sa dve oštrice u smislu dinamičkog rasta tumora. Treba razjasniti da li i kako autofagija orkestrira zaštitne i inhibitorne mehanizme unutar ćelija raka.

Zaključno, u ovom Pregledu, podaci do kojih su autori došli, podržavaju činjenicu da da kontrolisana restrikcija kalorija ili povremeni post mogu da vrše zaštitu različitih ćelijskih funkcija.

„Aktivacijom  autofagije i relevantnim efektima, povremeni post ili restrikcija kalorija mogu dovesti do efekata produženja životnog veka i anti-starenja. Umereno ograničenje kalorija za kratkoročnu i dugoročnu ili terapiju koja se praktikuje u različitim religijama kod mladih i osoba srednjih godina može se koristiti bez izraženih neželjenih efekata. Uprkos prednostima, nedovoljan unos energije i dehidracija su faktori rizika uz ograničenja kalorija koje treba pažljivo pratiti. Pod ovim uslovima, defektan (prekomerni) odgovor autofagije ne samo da štiti ćelije domaćina, već i primorava ćelije ka autofagičnoj ćelijskoj smrti. Brojna istraživanja su neophodna kako bi se istakli osnovni mehanizmi povezani sa modulacijom autofagije. Uprkos modulatornim efektima ograničenja kalorija na put autofagije, osnovni mehanizmi povezani sa aktivacijom adaptivne/prekomerne autofagije nisu kompletno razmotreni.

Napredak u molekularnoj biologiji omogućiće nam da pratimo promene u odgovoru autofagije u realnom vremenu kod osoba pod različitim IF programima. Zbog nedostatka podataka povezanih sa bezbednošću i neželjenim efektima IF programa kod pacijenata, ograničenje kalorija treba koristiti u kliničkim uslovima sa velikim oprezom. Ograničenja kalorija pod specifičnim patološkim stanjima mogu pomoći kliničarima da razviju de novo terapijske protokole", navode naučnici u radu The Beneficial and Adverse Effects of Autophagic Response to Caloric Restriction and Fasting.