Veliki proboj u lečenju osteoartritisa, naučnici sa Stanforda regenerisali hrskavicu u zglobovima

Studija koju su predvodili medicinski istraživači Stanforda pokazala je da injekcija koja blokira protein povezan sa starenjem može da preokrene prirodni gubitak hrskavice kolena kod starijih miševa. Isti tretman je takođe sprečio razvoj artritisa nakon povreda kolena koje podsećaju na kidanje prednjeg ukrštenog ligamenta, što je česta povreda kod sportista i rekreativaca. Istraživači napominju da se oralna verzija ovog tretmana već testira u kliničkim ispitivanjima usmerenim na lečenje starosne slabosti mišića.

Uzorci ljudske hrskavice uzeti tokom operacija potpune zamene kolena takođe su pokazali pozitivan odgovor. Ti uzorci su obuhvatali i potpornu vanćelijsku sredinu zgloba i hondrocite – ćelije koje proizvode hrskavicu. Nakon tretmana, tkivo je počelo da formira novu, funkcionalnu hrskavicu.

Zajedno, ovi nalazi ukazuju na to da bi hrskavica izgubljena usled starenja ili artritisa jednog dana mogla da se obnovi pomoću tablete ili ciljane injekcije. Ako se pokaže uspešnim kod ljudi, takvi tretmani mogli bi da smanje ili čak eliminišu potrebu za operacijama zamene kolena i kuka.

Direktan napad na osteoartritis

Osteoartritis je degenerativna bolest zglobova koja pogađa ogroman broj ljudi i, primera radi, u SAD stvara procenjene direktne troškove zdravstvene zaštite od 65 milijardi dolara godišnje. Postojeći tretmani uglavnom su usmereni na ublažavanje bola ili hiruršku zamenu oštećenih zglobova. Ne postoje odobreni lekovi koji mogu da uspore ili preokrenu osnovno oštećenje hrskavice.

Novi pristup cilja sam uzrok bolesti, a ne samo simptome, nudeći potencijalnu promenu u načinu lečenja osteoartritisa.

Uloga glavnog enzima starenja

Protein koji je u središtu studije naziva se 15-PGDH. Istraživači ga nazivaju „gerozimom“ jer se njegov nivo povećava kako telo stari. Gerozimi su identifikovani od strane istog istraživačkog tima 2023. godine i poznato je da podstiču postepeni gubitak funkcije tkiva.

Kod miševa, viši nivoi 15-PGDH povezani su sa opadanjem mišićne snage sa godinama. Blokiranje ovog enzima povećalo je mišićnu masu i izdržljivost kod starijih životinja. Suprotno tome, forsiranje mladih miševa da proizvode više 15-PGDH dovelo je do smanjenja i slabljenja njihovih mišića. Ovaj protein je takođe povezan sa regeneracijom kostiju, nervnog i krvnog tkiva.

U većini ovih tkiva, obnova se odvija kroz aktivaciju i diferencijaciju matičnih ćelija. Čini se da je hrskavica drugačija. U ovom slučaju, hondrociti menjaju način na koji se njihovi geni ponašaju, prelazeći u „mlađe“ stanje bez oslanjanja na matične ćelije.

Novi put ka regeneraciji tkiva

„Ovo je nov način regeneracije tkiva kod odraslih i ima veliki klinički potencijal za lečenje artritisa usled starenja ili povrede. Tražili smo matične ćelije, ali je jasno da one nisu uključene. To je veoma uzbudljivo“, rekla je Helen Blau, doktor nauka, profesorka mikrobiologije i imunologije.

„Milioni ljudi pate od bolova i otoka u zglobovima kako stare. To je ogromna nezadovoljena medicinska potreba. Do sada nije postojao lek koji direktno leči uzrok gubitka hrskavice. Ali ovaj inhibitor gerozima izaziva dramatičnu regeneraciju hrskavice, veću od one zabeležene kod bilo kog drugog leka ili intervencije“, ističe Nidi Butani, doktorka nauka, vanredna profesorka ortopedske hirurgije.

Ljudsko telo sadrži tri glavne vrste hrskavice. Elastična hrskavica je mekana i savitljiva i gradi strukture poput spoljašnjeg uha. Fibrohrskavica je gusta i čvrsta i pomaže u apsorpciji udaraca, na primer između pršljenova kičme. Hijalina hrskavica je glatka i sjajna i omogućava zglobovima poput kukova, kolena, ramena i članaka da se kreću uz minimalno trenje. Ova vrsta, poznata i kao zglobna hrskavica, najviše se oštećuje kod osteoartritisa.

Zašto hrskavica retko ponovo raste

Osteoartritis se razvija kada su zglobovi opterećeni starenjem, povredom ili gojaznošću. Hondrociti počinju da oslobađaju zapaljenske molekule i razgrađuju kolagen, glavni strukturni protein u hrskavici. Kako se kolagen gubi, hrskavica postaje tanja i mekša. Upala zatim dovodi do otoka i bola, koji su obeležja ove bolesti.

U normalnim uslovima, zglobna hrskavica ima veoma ograničenu sposobnost regeneracije. Iako su u kostima identifikovane neke matične ili progenitorske ćelije sposobne da formiraju hrskavicu, slične ćelije nisu uspešno pronađene unutar same zglobne hrskavice.

Ranija istraživanja iz Blauine laboratorije pokazala su da je prostaglandin E2 ključan za funkciju mišićnih matičnih ćelija. Enzim 15-PGDH razgrađuje prostaglandin E2. Blokiranjem 15-PGDH ili povećanjem nivoa prostaglandina E2, istraživači su ranije podstakli obnovu oštećenih mišićnih, nervnih, koštanih, crevnih, jetrenih i krvnih ćelija kod mladih miševa.

To je navelo tim da se zapita da li je isti put uključen i u starenje hrskavice i oštećenja zglobova. Kada su uporedili hrskavicu kolena mladih i starih miševa, otkrili su da se nivoi 15-PGDH približno udvostručuju sa godinama.

Obnavljanje hrskavice u ostarelim kolenima

Istraživači su zatim ubrizgali starijim miševima malu molekulu koja inhibira 15-PGDH. Lek su prvo davali u trbušnu duplju kako bi delovao na celo telo, a kasnije su ga ubrizgavali direktno u zglob kolena. U oba slučaja, hrskavica koja je sa godinama postala tanka i disfunkcionalna zadebljala se duž cele zglobne površine.

Dodatni testovi potvrdili su da je regenerisano tkivo hijalina hrskavica, a ne manje funkcionalna fibrohrskavica.

„Regeneracija hrskavice u ovakvom obimu kod ostarelih miševa nas je iznenadila. Efekat je bio izuzetan“, rekla je Butani.

Dokazi iz uzoraka ljudske hrskavice

Istraživači su takođe testirali hrskavicu uzetu od pacijenata koji su bili podvrgnuti potpunoj zameni kolena zbog osteoartritisa. Nakon jedne nedelje tretmana inhibitorom 15-PGDH, tkivo je pokazalo manji broj hondrocita koji proizvode 15-PGDH, smanjenu ekspresiju gena za razgradnju hrskavice i fibrohrskavicu, kao i rane znake regeneracije zglobne hrskavice.

„Mehanizam je zaista upečatljiv i potpuno je promenio našu perspektivu o tome kako regeneracija tkiva može da se dogodi. Jasno je da veliki broj već postojećih ćelija u hrskavici menja svoje obrasce ekspresije gena. Ciljajući te ćelije ka regeneraciji, možemo imati mnogo veći ukupni klinički efekat“, navodi Butani.

„Klinička ispitivanja faze 1 inhibitora 15-PGDH za slabost mišića pokazala su da je bezbedan i aktivan kod zdravih dobrovoljaca. Naša nada je da će uskoro biti pokrenuto slično ispitivanje kako bi se testirao njegov efekat na regeneraciju hrskavice. Veoma smo uzbuđeni zbog ovog potencijalnog proboja. Zamislite obnavljanje postojeće hrskavice i izbegavanje zamene zglobova“, ističe Blauova.